Akcja Alice: Madness Returns rozgrywa się 10 lat po wydarzeniach prezentowanych w pierwszej części. Tym razem widzimy Alicję przeżywającą emocjonalną traumę, spowodowaną stratą rodziny, która zginęła w pożarze. Pobyt w szpitalu psychiatrycznym nie przyniósł spodziewanych efektów i teraz Alicja znajduje się pod opieką lekarzy starających się zwalczyć, powracające wciąż, nocne halucynacje. Dziewczyna stara się ustalić prawdziwe przyczyny zagadkowej śmierci swojej rodziny i przemieszcza się w tym czasie pomiędzy Londynem a Krainą Czarów.